热点资讯联系我们 胃癌基因特征询查：HER2景象影响调节反映
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基因特征分析揭示HER2景象影响调节反映
胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性。凭证Global cancer statistics 2022年的数据，胃癌是民众发病率和物化率第五的常见恶性肿瘤，发病约97万/每年、物化约66万/年[1]。东说念主表皮滋长因子受体2（HER2）是胃癌规模的首要研发靶点，疏漏12%-18%的胃癌患者会出现HER2过抒发或基因扩增[2.3]。HER2阳性晚期胃癌一线调节中，曲妥珠单抗依然是抗HER2靶向调节的基石，关于PD-L1 CPS≥1患者，也可弃取PD-1单抗+曲妥珠单抗+化疗的连合决策。[4]为了更深刻地了解HER2阳性和阴性胃癌患者之间的基因特征各异，询查东说念主员对TROX-A1施行中80例HER2阳性和阴性胃癌患者的基因特征进行了深刻分析，旨在谈判HER2阳性和阴性胃癌患者可能影响肿瘤融会和调节反映的基因特征，从而为胃癌的个性化调节提供新的想路和智力[5]。本文特将询查要点梳理如下，以飨读者。
小程序开发询查配景
胃癌是一种常见的恶性肿瘤，亦然民众相干物化的主要原因之一。有限的靶向调节药物弃取导致转动性胃癌患者经常预后不良。比年来，针对基因编削的精确医疗战略显赫改善包括胃癌在内的实体瘤患者的预后。在胃癌中，还是开辟出靶向疗法，对HER2阳性，微卫星高度不踏实（MSI-H），神筹办养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因交融的患者灵验。最近，一项名为SPOTLIGHT的Ⅲ期临床施行透露，抗claudin18.2抗体Zolbetuximab改善了claudin18.2阳性HER2阴性胃癌患者的无融会生涯期（PFS）和总生涯期（OS）。此外，有多项临床询查正在评估成纤维细胞滋长因子受体（FGFR）扼制剂在胃癌中的疗效。跟着下一代基因组图谱测序（NGS）智力的兴起，关系靶向调节的研发智力和临床扩充王人发生了显赫的变化。
由ERBB2基因编码的HER2在约15%的胃癌患者中过抒发/扩增。ERBB2是一种致癌基因，通过激活PI3K/Akt通路动身点肿瘤融会。因此，靶向HER2的调节战略，关于HER2过抒发的胃癌病例来说，显得尤为有勾引力。2010年，ToGA询查标明，曲妥珠单抗（抗HER2抗体）连合化疗为HER2阳性胃癌患者带来生涯获益。曲妥珠单抗组的中位OS为13.8个月，而仅化疗组为11.1个月（风险比（HR）=0.74；95%置信区间（CI）=0.60–0.91；p=0.0046）。这一遵守奠定了曲妥珠单抗连合化疗手脚HER2阳性胃癌患者一线调节的地位。然则，依然有一些HER2阳性胃癌的患者并莫得从曲妥珠单抗的调节中获益。先前的几项询查提供的免疫组化（IHC）数据透露，磷酸酶和张力卵白同源物（PTEN）低抒发是HER2阳性胃癌曲妥珠单抗耐药的原因之一。为了进一步论说抗HER2调节耐药的机制，使用NGS对HER2阳性胃癌患者进行全面的基因组分析可能是一种灵验的智力。
既往询查通过全面的基因组分析，识别了参与胃癌融会的几个新的动身点基因。本询查使用了基于NGS的大型基因组分析了参与TROX-A1施行的80例胃癌患者的基因组谱。比较了49例HER2阳性和31例HER2阴性胃癌患者的基因图谱，探索了胃癌患者基因特征各异对肿瘤融会和调节反映的潜在影响，以及抗HER2调节耐药机制。
询查遵守
■80例胃癌患者组织样本NGS基因检测遵守
纳入了49例HER2阳性和31例HER2阴性胃癌患者（TROX-A1施行，图1）。使用CANCERPLEX-JP获取了80例胃癌患者的基因图谱。在49例HER2阳性胃癌患者中发现了98个非同义突变、107个扩增和114个缺失。在31例HER2阴性胃癌患者中发现了74个非同义突变、31个扩增和61个缺失。永别分析HER2阳性和HER2阴性患者的基因图谱（图2A、B）。在HER2阳性胃癌患者中，体细胞突变发生率最高的基因如图2所示。
图1.TROX-A1施行的询查历程图（n=80）
图2.基于HER2景象的基因图谱
■HER2阳性和HER2阴性胃癌之间的非同义突变比较
HER2阳性和HER2阴性患者的非同义突变数量莫得显赫各异（图3A）。关联词，HER2阴性患者具有ARID1A突变的总突变数量显赫高于HER2阳性患者（图3A，Mann-WhitneyU磨砺p=0.003）。具有ARID1A突变的HER2阴性肿瘤和HER2阳性肿瘤非同义突变的中位数永别为4和5.5。火山图展示了基于HER2景象的非同义突变的富集（图3B）。
图3.HER2阳性和HER2阴性胃癌之间的非同义突变各异
■HER2阳性和HER2阴性胃癌之间的CNV比较
HER2阳性患者的基因扩增数量赫然高于HER2阴性患者（图4A，Mann-WhitneyU磨砺p=0.001）。HER2阳性和HER2阴性患者之间的基因缺失数量莫得显赫各异（图4B）。ERBB2，CDK12和PGAP3扩增在HER2阳性患者中显赫富集（图4C，Fisher精确磨砺p<0.01）。在HER2阳性患者和阴性患者中中富集的CNV如图4C，D所示。
图4.HER2阳性和HER2阴性胃癌患者之间的CNV各异
■基于基因变异的通路分析
使用DAVID生物信息学资源评估了KEGG通路的富集情况。在HER2阳性和阴性患者中均显赫富集的通路被界说为共同通路，而仅在HER2阳性或阴性患者中显赫富集的通路界说为专有通路。推测识别了14条共同通路（图5），其中大渊博对肿瘤发生和融会至关首要。只须癌症转录失调这1条通路，是HER2阳性患者的专有通路。识别了17条HER2阴性患者专有通路，包括几条免疫相干通路。
图5.HER2阳性和HER2阴性胃癌中富集基因编削的通路分析
■HER2阳性与HER2阴性胃癌之间的TMB比较
HER2阳性患者，HER2阴性患者和具有ARID1A突变的HER2阴性患者的中位TMB值永别为14.6，16.2和17.7（图6A，Mann-Whitney U施行，HER2阳性vs HER2阴性p=0.15，HER2阳性vs 具有ARID1A突变的HER2阴性p=0.22）。具有ARID1A突变的HER2阳性患者的中位TMB值为16.2。在HER2阴性胃癌患者中，绝顶是在ARID1A突变患者中，TMB有更高的趋势，然则各异莫得统计学真谛真谛。
■胃癌局部免疫环境与ERBB2扩增的相干性
评估TCGA数据库中胃癌患者ERBB2扩增与局部免疫环境要素的相干性。局部免疫环境要素包括非同义突变数量，软件开发资讯CD8A mRNA抒发水蔼然CYT评分（抗肿瘤免疫的定量智力）。ERBB2未扩增患者（n=323）的非同义突变总和显赫高于ERBB2扩增患者（n=70；图6B，t磨砺p<0.001）。此外，ERBB2未扩增患者（n=338）的CD8AmRNA抒发水平（CD8+T细胞的记号物）和CYT评分均显赫高于ERBB2扩增患者（n=75；图6C，D，t磨砺p<0.001）。
图6.HER2景象与局部免疫环境因子的关系
HER2/ERBB2的一致性
HER2阳性界说为IHC评分为3或IHC评分为2且FISH HER2/CEP17评分≥2。在总体东说念主群中，HER2/ERBB2的一致性为73.8%（59/80）。在HER2阳性患者中，HER2/ERBB2阳性的一致性为63.3%（31/49），在HER2阴性患者中，HER2/ERBB2阴性的一致性为90.3%（28/31）。此外，在IHC评分为3的患者中，HER2/ERBB2阳性一致性为67.6%（25/37）。在IHC评分为2且FISH HER2/CEP17评分≥2的患者中，HER2/ERBB2阳性一致性为50%（6/12）。IHC评分为3的患者HER2/ERBB2阳性一致性高于IHC评分为2且FISHHER2/CEP17评分≥2的患者。
本询查分析了进入了前瞻性II期施行的49例HER2阳性和31例HER2阴性胃癌患者的基因图谱。凭证患者HER2景象细目了富集的基因编削和通路，并探索了基因组各异对肿瘤融会和调节反映的潜在影响（图7）。
图7.HER2阳性和阴性胃癌患者的基因组特征
在HER2阳性胃癌中，当先讲理两种富集的基因变异：PTEN突变和PTEN缺失。在2例患者中不雅察到PTEN突变以及新式核苷酸缺失。两者王人可能导致PTEN功能缺失，PI3K/Akt通路激活。此外，在9例患者中不雅察到PTEN缺失。PTEN缺失导致PTEN基因抒发水平低。不雅察到的PTEN突变和缺失可能是HER2阳性胃癌曲妥珠单抗耐药的潜在机制。
本询查发现，HER2阳性患者的基因扩增数量显赫高于HER2阴性患者，教导基因扩增可能与抗HER2调节的获取性耐药关系。HER2阳性患者中富集的CDK12、MET和EGFR扩增。ERBB2和CDK12王人位于染色体17q12，是胃癌中高度扩增的区域。与之前的几项询查一致，本询查中，39%的HER2阳性患者同期佩戴ERBB2和CDK12扩增，如图2A所示。
在HER2阴性患者中，要点讲理ARID1A突变，这是继TP53突变之后最富集和第二常见的突变。与之前的询查一致，本询查中，大渊博ARID1A突变王人是可导致ARID1A抒发缺失的失活突变。此外，ARID1A弱点型卵巢癌小鼠模子透露突变负荷增多，肿瘤浸润淋巴细胞数量增多，PD-L1抒发水平更高。
通路分析透露，多种免疫相干通路与HER2阴性胃癌显赫相干，包括PD-L1抒发和PD-1免疫查验点通路。此外，与HER2阳性患者比拟，HER2阴性患者靶向NGS panel筹备的TMB值经常更高，绝顶是在ARID1A突变的患者中。另外，TCGA全外显子组测序数据集分析透露，ERBB2非扩增的胃癌患者具有更高的突变数量、CD8A抒发水蔼然CYT评分。
在本询查中，HER2景象和ERBB2扩增的一致性为73.8%，与之前几项询查答复的一致性不异。肿瘤内异质性可能导致HER2景象和ERBB2扩增之间的各异。
胃ADH（酒精脱氢酶）认真东说念主胃细胞中大部分酒精代谢，并对口服酒精变成代谢樊篱。因此，胃ADH可能参与癌变，关联词，本询查使用的panel未包括ADH。异日应探索胃ADH与HER2景象的相干性。
回来
这项前瞻性施行揭示了HER2阳性和HER2阴性胃癌患者之间的概述基因组各异。HER2通路中的一些基因的编削可能曲直妥珠单抗耐药的潜在机制。此外，相干于HER2阳性胃癌，具有ARID1A突变的HER2阴性胃癌可能对免疫查验点扼制剂敏锐。
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参考文件：
[1].Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[2].Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[3].Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013 Nov 14;8(11):e80290.
[4].《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》
[5].Hu Q, Oki E, Yamada T, Kashiwada T, Sonoda H, Kataoka M, Kawanaka H, Tsuji Y, Makiyama A, Nakashima Y, Ota M, Kimura Y, Yoshizumi T. Genomic characterization between HER2-positive and negative gastric cancer patients in a prospective trial. Cancer Med. 2023 Jun 16. doi: 10.1002/cam4.6269. Epub ahead of print. PMID: 37325934.
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